*仅供医学专业人士阅读参考

聚焦脑转移领域，盘点相关研究进展

乳腺癌脑转移的发病机制十分复杂，其临床表现会因脑转移灶的数量、位置以及大小的不同而有所差异。常见的症状主要包括头痛、神经功能障碍以及发作等。在诊断方面，乳腺癌脑转移通常依赖于神经影像学检查，如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）。在治疗上，局部治疗手段，例如手术和放疗（包括全脑放疗和立体定向放疗），可用于控制肿瘤的生长并缓解相关症状。全脑放射治疗一直是乳腺癌脑转移治疗的重要方式，但其使用可能会导致患者认知功能的下降。全身系统治疗在乳腺癌脑转移的管理中发挥着越来越重要的作用。ADC药物及酪氨酸激酶抑制剂等新型药物在改善HER2阳性及三阴性乳腺癌脑转移患者的生存方面显示出令人鼓舞的疗效。

医学界频道特邀解放军第五医学中心王涛教授盘点2024年度乳腺癌脑转移领域的重要系统治疗研究进展，并展望未来探索方向。

HER2阳性乳腺癌脑转移

ADC药物为HER2阳性乳腺癌脑转移治疗带来新的希望

DESTINY-Breast12是一项IIIb/IV期、开放标签的多中心研究，纳入了基线伴脑转移和无脑转移的两类患者，旨在探究德曲妥珠单抗（T-DXd）对于既往接受过治疗的HER2+晚期乳腺癌患者的疗效及安全性，特别是针对伴有稳定或活动性脑转移的患者，其主要结果于2024 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上正式发布，且研究结果同期发表于国际顶级医学期刊Nature medicine杂志[1]。

研究共纳入了504例患者，包括脑转移队列（BM，n=263）和非脑转移队列（非BM，n=241），其中BM队列包括稳定脑转移157例和活动性脑转移106例，两组患者均接受T-DXd治疗。主要终点为BM组的无进展生存期（PFS）和非BM组的客观缓解率（ORR），次要终点包括BM组的中枢神经系统无进展生存期 (CNS-PFS)，ORR，中枢神经系统客观缓解率 (CNS-ORR），非BM组的总生存期（OS），以及进展时间，安全性和耐受性。

截至2024.2.8，BM组的中位随访时间为15.4个月。BM队列的中位PFS为17.3个月（主要终点），12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率为58.9%，这表明T-DXd在全身和颅内的疗效十分接近。在BM队列中，T-DXd在稳定性BM和活动性BM患者中均显示出持久的全身和颅内临床活性。稳定性BM患者的12个月PFS率为62.9%（vs. 活动性BM 59.6%），12个月的CNS PFS率为57.8%（vs. 活动性BM 60.1%）。基线时存在BM队列的ORR为51.7%，基线可测量病灶患者的ORR为64.1%，基线具有可测量CNS病灶的患者（n=138）确认CNS ORR为71.7%，其中稳定性BM患者的CNS ORR为79.2%（vs. 活动性BM 62.3%）。BM队列的12个月OS率为90.3%。

非BM组的中位随访时间为16.1个月，非BM队列总人群的ORR为62.7%（主要终点），12个月OS率为90.6%。这表明，T-DXd在伴或不伴BMs的患者中显示出一致的12个月OS率。

图1：DESTINY-Breast12研究的研究结果

安全性方面，与既往研究报告的相比，T-DXd的加入并未出现新的安全性信号。间质性肺病或肺炎作为已知的重要安全风险，BM队列和非BM队列的发生率分别为16.0%和12.9%。

DESTINY-Breast12研究作为DB03研究晚期二线的补充，以大样本量循证医学证据进一步验证T-DXd在不论是否脑转移、不论活动性与稳定性脑转移人群中均带来有临床意义的获益，为T-DXd在HER2+转移性乳腺癌中的应用坚定了证据基础，但后续还需要更长的随访时间和进一步的研究来证实其在临床治疗中的潜力和价值。基于DESTINY-Breast12研究亮眼的研究结果，未来ESMO转移性乳腺癌指南是否会将HER2阳性乳腺癌脑转移的系统治疗路径作出改变，我们拭目以待。

图2：ESMO大会对DESTINY-Breast12研究结果的讨论

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会报道了DESTINY-Breast12研究中T-DXd治疗对患者健康相关生活质量（HRQOL）和神经功能的影响[2]。在脑转移队列（N=263）中，根据EORTC QLQ-C30（欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷）评估生活质量的变化，中位治疗持续时间达11.5个月，至数据截止时，仍有118例患者在继续接受T-DXd治疗。大部分脑转移患者的认知功能、情感功能、身体机能、社会功能方面在T-DXd的治疗下能够得到长期维持（预估12个月无恶化率＞50%）。

图3：脑转移队列的EORTC QLQ-C30评分

在非脑转移队列（N=241）中，中位T-DXd治疗时间为12.0个月，至数据截止时，有95例患者仍在继续接受治疗。有4例患者出现新发症状性CNS转移，发病率为1.7%。通过EORTCQLQ-C30评估患者的认知、情绪、躯体功能、社会功能和疼痛等，预估12个月无恶化率＞50%

图4：脑转移队列的EORTC QLQ-C30评分

小分子TKI联合ADC药物带来更多选择

HER2CLIMB研究[3]展示了图卡替尼-卡陪他滨-曲妥珠单抗（TTC方案）三联疗法的临床活性，与卡培他滨-曲妥珠单抗相比，TTC方案具有更高的CNS-ORR（分别为47.3%和20%），及更长的OS（HR 0.60；mOS分别为21.6个月和12.5个月）。HER2CLIMB-02研究[4]也报告了初步结果，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合图卡替尼组（与单独T-DM1相比）改善包括脑转移患者在内的乳腺癌患者生存（PFS分别为7.8个月和5.7个月）。

针对小分子TKI联合ADC药物治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略，2024.7.6 Annals of Oncology在线发表TBCRC022试验的第4队列研究结果，队列4评估了奈拉提尼联合T-DM1对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效[5]。

图5：奈拉提尼联合T-DM1治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者

在这项多中心 II 期研究中，具有可测量的HER2阳性脑转移乳腺癌患者接受每日160mg的奈拉提尼联合T-DM1 3.6 mg/kg静脉注射治疗，研究分为三个平行招募的队列。队列4A为未接受治疗的乳腺癌脑转移患者，队列4B和4C为局部CNS定向治疗后进展的脑转移患者，其中4B队列未曾接受T-DM1治疗，4C队列接受过T-DM1治疗。主要终点为根据队列进行神经肿瘤反应评估（RANO-BM）。同时还评估了OS率和毒性。

2018 年至 2021 年期间，受COVID-19影响，患者招募缓慢，招募提前停止。队列 4A、4B 和 4C 招募了6、17和21名患者。队列 4A、4B 和 4C 的CNS -ORR分别为33.3%（95%CI 4.3%-77.7%）、35.3%（95%CI 14.2%-61.7%）和 28.6%（95%CI 11.3%-52.2%）。腹泻是最常见的 3 级毒性（22.7%）。中位OS 为 30.2个月（队列 4A；95%CI 21.9个月-未达到）、23.3个月（队列 4B；95%CI 17.6个月-NR）和 20.9个月（队列 4C；95%CI 14.9个月-NR）。

TBCRC022 是首个评估 T-DM1 进展后再使用含 T-DM1 方案的临床研究，结果表明 T-DM1 和 奈拉替尼联合方案对 HER2 阳性脑转移患者仍有潜在获益。尽管结论受样本量小、提前终止、非随机设计等限制，但仍为这一具有挑战性的临床领域带来了新的治疗希望。T-DM1联合奈拉提尼为针对HER2阳性脑转移的乳腺癌患者再添小分子TKI联合ADC药物的治疗选择。

图6：TBCRC 022研究队列4A、4B、4C结果

将放疗与全身系统治疗相结合或成为HER2阳性乳腺癌脑转移的研究趋势

2024年，越来越多的研究开始关注脑转移瘤的局部放疗与系统治疗的联合应用。ADC药物联合放射治疗的可能性广受争议，研究显示T-DM1联合脑立体定向放射治疗SRT可显著增加症状性放射性坏死的风险[6]。新型ADC药物T-DXd是否可以联合同步放疗，安全性如何呢？ 在2024年ESMO大会上，一项国际性的多中心回顾性队列研究结果被公布。该研究[7]旨在评估T-DXd联合同步放疗在转移性乳腺癌患者中的安全性和疗效。研究回顾性地分析了三家主要欧洲医疗机构的数据，涉及在2021年5月至2024年3月期间开始接受T-DXd治疗的HER2阳性或HER2低表达的转移性乳腺癌患者。部分患者在此期间还接受了放疗。研究的主要目的在于评估T-DXd与放疗同时使用时的安全性，以及放疗与发生二级或以上不良事件之间的相关性。

这项研究回顾性地分析了99名患者的医疗记录。其中32名患者在开始使用T-DXd治疗前一个月内或治疗期间接受了放疗，共计进行了33次同步放疗。大多数参与者（55.6%）是在接受至少第四线系统治疗时使用T-DXd。放疗的中位总剂量是26Gy（范围从8至48Gy），放疗次数的中位数为5次（范围从1至15次）。等效2Gy剂量（EQD2）的中位数为33Gy（范围从12至104Gy），而生物等效剂量（BED）的中位数为39Gy（范围从14至125Gy）。最常见的放疗部位是骨骼（43.8%），其次是脑部（37.5%）。

研究结果显示，放疗与三级或更高级别不良事件（p=0.44）、二级或更高级别不良事件（p=0.73）或任何级别的不良事件（p=0.05）之间没有相关性；放疗也与因T-DXd治疗而停药的比例没有相关性（p=0.77）。此外，EQD2和BED与PFS（p=0.55和p=0.55）和OS（p=0.97和p=0.97）之间也没有显著的相关性。在放疗组中有1例（3.1%）和非放疗组中有3例（4.5%）出现了导致T-DXd停药的二级间质性肺病（ILD）。在12名接受颅内放疗的患者中，没有观察到放射性坏死的事件。该初步研究数据提示了T-DXd联合放疗的潜在安全性。

表1：T-DXd联合放疗研究结果汇总

对于伴有脑转移的乳腺癌患者，颅内有效全身治疗与放射治疗相结合的潜在益处仍不清楚除ADC药物联合放疗外，小分子TKI联合放疗也进行了探索。

图7：在ERBB2阳性晚期乳腺癌和脑转移患者中使用放疗联合吡咯替尼和卡培他滨

一项研究评估了放射治疗联合吡咯替尼和卡培他滨对 ERBB2 阳性乳腺癌伴脑转移患者的疗效和安全性[8]。

研究为单臂、单中心、II期非随机临床试验，具有安全性导入期。2020.1- 2022.8期间招募了 ERBB2 阳性乳腺癌和脑转移患者。数据截止日期为 2023.2.1。

患者接受分次立体定向放射治疗或全脑放射治疗。从放疗第一天开始至放疗完成后第七天，使用吡咯替尼（400 mg，每日一次）和卡培他滨（1000 mg/m2，每日两次，每个 21 天周期的第 1-14 天）治疗，持续至疾病进展或不可接受的毒性作用。

主要终点是 1 年CNS-PFS率。次要终点包括 CNS ORR、PFS、OS、安全性和神经认知功能的变化。

共有 40 名女性患者入组并接受治疗，其中 3 名患者处于安全性磨合期。中位随访时间为 17.3 个月，1 年 CNS PFS 率为 74.9%（95% CI，61.9%-90.7%），中位 CNS PFS 为 18.0 个月（95% CI，15.5 至未达到）。1 年 PFS 率为 66.9%（95% CI，53.1%-84.2%），中位 PFS 为 17.6 个月（95% CI，12.8个月-34.1个月）。CNS ORR为 85%（34/40）。中位OS未达到。最常见的 3 级或 4 级治疗相关不良事件是腹泻（7.5%）。在接受分次立体定向放射治疗的 67 个病灶中，有 4 个 (6.0%) 出现无症状放射性坏死。大多数患者在不同时间点通过简易精神状态检查评估神经认知功能。

此研究表明放射治疗联合吡咯替尼和卡培他滨对 ERBB2 阳性晚期乳腺癌和脑转移患者具有长期颅内生存益处，且安全性可接受。这种组合值得进一步验证。

图8：吡咯替尼和卡培他滨联合放疗的CNS-PFS及PFS KM曲线

基于HER2CLIMB研究的TTC方案也正在进行联合放疗的探索研究。研究方案公布在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上。该研究为图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨联合立体定向放疗治疗HER2+乳腺癌伴脑转移的多中心、I期临床研究（TUTOR）[9]。这是一项前瞻性、单组、多中心、正在进行的 I期临床试验。计划在美国 6 个中心招募最多 10 名新诊断的 BM 患者。允许任何数量的先前全身疗法，但图卡替尼和卡培他滨除外。主要排除标准包括软脑膜转移、肿瘤内或肿瘤周围出血的证据以及视交叉/神经 5 毫米内的 BM。患者接受口服 Tucatinib 和 SRS，然后进行为期两周的剂量限制性毒性 (DLT) 期，随后继续该方案直至病情进展或出现无法耐受的毒性。主要研究终点是联合治疗中图卡替尼的最大耐受剂量 (MTD)。

图9：TUTOR研究设计

HER2阴性乳腺癌脑转移

HER2阴性乳腺癌脑转移，以三阴性乳腺癌（TNBC）为例，三阴性乳腺癌脑转移发生时间早、发生率高，且患者预后差。TNBC脑转移治疗的难点在于缺少靶向药物以及药物较难透过血脑屏障，以致全身治疗效果欠佳。目前包括手术和放疗在内的局部治疗仍是脑转移瘤的主要治疗手段。2024年在HER2阴性脑转移的系统治疗进展或为患者带来曙光。

TROP2 ADC为TNBC脑转移患者带来治疗希望

2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上报告了 TUXEDO-2研究 [10] ，该研究 旨在探索 Dato-DXd在具有活动性BM的TNBC患者中的疗效和安全性。 研究主要纳入新诊断、未经治疗BM或BM且无立即局部治疗指征的TNBC患者。 主要终点是通过神经肿瘤学反应评估（RANO）BM标准集中评估的颅内缓解率（RR）。 次要终点包括颅外RR、PFS、OS、安全性、生活质量和神经认知功能。 研究基于Simon两阶段设计（备择假设下的RR >35%； RR在原假设下≤11%），第一阶段累计纳入8例患者。 若观察到≥2例缓解，则研究将额外增加12例患者入组。 在此次大会中，研究者主要报告了该研究第一阶段的结果。

截至 2022年2月7日，已累计入组8例患者，其中75%为新诊断BM，25%为进展性BM。 2例患者既往接受过戈沙妥珠单抗（SG）治疗，1例患者接受过T-DXd治疗。 在数据截止时，有5例患者可评估缓解情况，其中研究者共观察到3例客观颅内缓解，RR达到37.5%。 其余患者中有1例死于肠穿孔（与治疗无关），1例死于颅外疾病进展，1例尚不可评估颅内缓解情况。 所有颅内缓解病例均为既往未接受过ADC治疗的患者。 主要不良反应包括1/2级疲劳。 此外，入组患者中有1例为2级口腔炎，1例为3级间质性肺病。

总体而言，此次 TUXEDO-2研究共观察到3例颅内缓解，第一阶段呈阳性结果，目前研究已进展到第二阶段。 Dato-DXd治疗总体耐受性良好，未观察到新的安全信号。 因此，Dato-DXd或可为TNBC活动性BM患者的全身治疗提供机会。

图10：一名选定患者在第4个周期后对Dato-DXd的颅内反应

优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌伴脑转移(U-BOMB)：一项多中心、单臂II期研究

既往研究表明，优替德隆能显著穿透血脑屏障，并且贝伐珠单抗对乳腺癌伴BM患者具有初步疗效。2024 ASCO大会上公布了U-BOMB研究旨在评估优替德隆联合贝伐珠单抗治疗乳腺癌伴BM的疗效和安全性 [11] 。研究共入组46例HER2阴性乳腺癌伴BM患者，其中35例患者的CNS病变未经治疗，11例患者在局部放疗后出现进展性脑转移。总人群中CNS-ORR为43.5%，其中HR+和HR-人群的CNS-ORR分别为34.6%和55.0%；总人群中mPFS为7.7个月，其中HR+和HR-人群的mPFS分别为5.9个月和8.4个月。研究初步显示，优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌伴BM患者具有良好的疗效和可控的安全性。

图11：U-BOMB研究结果

对乳腺癌脑转移的展望

对乳腺癌脑转移患者生存预测的探索

准确预测乳腺癌脑转移患者的预后对于制定治疗策略非常重要。来自解放军总医院第五医学中心肿瘤内科团队对脑转移患者的生存预测模型进行了探索。

研究回顾性收集了2001年至2021年间在该中心诊断为乳腺癌脑转移的患者的临床病理数据和MR图像作为训练集，并在测试集队列中验证了更新的乳腺癌脑转移分级预后评估系统（uB-GPA）。研究将预处理的MR图像和预后临床因素结合，开发了一个基于transformer编码器的端到端深度学习网络。在训练集中，经过编码器的特征编码后，输出序列被传递到多任务逻辑回归模型以获得患者的风险评分。

该研究共纳入700名乳腺癌脑转移患者，中位OS为11个月（95%CI 9.8-12.2个月）。uB-GPA的一致性指数（C-index）为0.563（0.551-0.575）。九个临床因素与乳腺癌脑转移患者较差的预后相关：BC诊断时年龄大于48岁（P=0.003）、乳腺癌脑转移诊断时KPS小于80（P=0.001）、三阴性亚型（P<0.001）、初始转移部位非脑部（P<0.001）、脑转移灶数量≥3（P<0.001）、并发软脑膜转移（P=0.008）、诊断后未接受放疗（P=0.003）、肝转移（P=0.006）和肺转移（P=0.049）。在训练集（n=166）中开发了一个基于MR图像和临床因素的深度学习模型，测试集（n=36）中的C-index为0.664，预测3个月、6个月和12个月OS的受试者工作特征曲线下面积分别为0.705、0.723和0.790。高风险组和低风险组患者的中位OS分别为5个月（95%CI 4个月-9个月）和14个月（95%CI 13个月-未知）[12]。

该研究开发了一种新的工具来预测乳腺癌脑转移患者的生存情况，并取得了良好的预测能力。它有助于识别患者的死亡风险，并制定个性化的管理策略

图12：测试集中的风险评分分布图，及高风险组和低风险组患者的生存曲线

注重对患者认知功能、生活质量的关注

对于患者来讲，脑转移治疗的需求在于保持良好生活质量的同时控制或治愈脑转移瘤。但临床研究中常见的试验终点（如抗肿瘤药物中枢神经系统活性）对患者是否具有长期或有意义的实质性意义尚不清楚。

注重脑转移的预防

局部治疗在中枢神经系统受累的后期可能具有更高的毒性，因此针对脑转移患者的预防及早期监测比在症状出现后识别晚期脑转移更重要。DESTINY-Breast05试验（NCT04622319）评估了新辅助治疗后接受T-DXd与T-DM1治疗的高危残留浸润性乳腺癌患者的无脑转移生存期。这类正在进行的、辅助治疗相关的临床试验可能有助于了解药物在预防HER2+乳腺癌患者脑转移中的潜在用途，以确定具有脑转移高危风险，或具有认知功能障碍高危风险的亚组患者。

专家简历

王涛 教授

医学博士 主任医师 教授 博士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区 负责人

CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会 委员

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会 副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会 常委

北京乳腺病防治学会青委会 副主任委员

精彩资讯等你来

参考文献：

[1]Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial [published correction appears in Nat Med. 2024 Dec;30(12):3780. Nat Med. 2024;30(12):3717-3727.

[2] Nadia Harbeck, Eva Ciruelos, Guy Jerusalem, et al. Effects of trastuzumab deruxtecan on health-related quality of life & neurological function in patients HER2+ advanced/metastatic breast cancer with or without brain metastases: DESTINY-Breast12 results. 2024 SABCS. PS14-10.

[3] Curigliano G, Mueller V, Borges V, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):321-329.

[4]Hurvitz S, Loi S, O'Shaughnessy J, et al. HER2CLIMB-02: Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial of Tucatinib and Trastuzumab Emtansine for Previously Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. 2023 SABCS GS01-10.

[5] Freedman RA, Heiling HM, Li T, et al. Neratinib and ado-trastuzumab emtansine for pretreated and untreated human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer brain metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium trial 022. Ann Oncol. 2024 Nov;35(11):993-1002.

[6]Salvestrini V, Kim K, Caini S, et al. Safety profile of trastuzumab-emtansine (T-DM1) with concurrent radiation therapy: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2023 Sep;186:109805.

[7] Visani L, Ratosa I, Linderholm BK, et al. Safety and efficacy of trastuzumab deruxtecan and concomitant radiation therapy in patients with metastatic breast cancer: A multicentre international retrospective cohort study. 2024 ESMO. 379P.

[8] Yang Z, Meng J, Mei X, et al. Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases: A Nonrandomized Phase 2 Trial. JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):335-341.

[9] Ahluwalia M, Ozair A, Bardhan M, et al, A multicenter phase 1 trial of tucatinib, trastuzumab, and capecitabine with stereotactic radiosurgery in patients with brain metastases from HER-2–positive breast cancer (TUTOR). 2024 ASCO. Abstract TPS2089.

[10] Rupert B, Julia F, Maximilian M, et al. Stage I results of a phase II study of datopotamab deruxtecan (DATO-DXd) in triple-negative breast cancer (TNBC) patients (pts) with active brain metastases (TUXEDO-2). 2024 ESMO BC 187P.

[11] Yan M, Lv H, Liu X, et al. Utidelone plus bevacizumab for the treatment of HER2-negative breast cancer brain metastases (U-BOMB): A multicenter, single-arm phase II study. 2024 ASCO. Abstract 1081.

[12] Wu Z, Yu X, Yang Y, et al. A Novel Survival Predicting Model for Breast Cancer Brain Metastasis Based on Multimodal Data. 2024 ESMO. 430P.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。